一

冻干分层后,下层萎缩

现象：冻干分层后,下层萎缩。或者整个制品萎缩。一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎是空瓶可能原因分析及解决方案：没有预冻好，升华过快 有可能是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。 1、如果你的药品溶质比较少，比较容易出现此类问题。 2、发生萎缩的产品胶塞是否密封的很好，反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。 主要原因是下面的物料没有干燥透，出仓后，支持的物料中的冰块融合而出现塌陷 很有可能是：物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象。 应该是升温快了一些，水分没脱完，造成下部融化； 可能是药品的玻璃化的温度偏低了，建议在处方上找原因。 下层为什么会比上层疏松呢，能看见明显的孔道因为水分的升华是从上层开始的，当升温到共晶点以上时，下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。 这是正常的，因为我们使用的冷冻技术是需要一定时间的，在这个冻结的时间中，有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层吗，这样就造成了物料冻结好后，上层和下层是不一样的升华温度要求，升华原因造成的。解决方法：一次升华温度下调，并延长升华时间。 升温快了一些，水分没脱完，造成下部融化。 升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后，而底部水分多的料层出现局部融化！ 适当延长干燥时间可以有效避免此类现象！

二

【资料图】

冻干表面起一层皮

现象：抽真空时，表面起了很多小泡，冻干后表面一层脱离。很难看，有时飘的箱体里到处都是。我是做生物制剂冻干的。最近样品出现分层，我所用的是2ml西林瓶。灌装量是1ml，制品分层主要出现在样品中间，上下分开， 请问是什么原因？ 可能原因分析及解决方案：真空度达到要求之前物料表面已部分解冻预冻不好，水没有完 全冻结，抽真空时水外溢形成气泡。 这种现象多半是冻干样品中盐迁移到表面所致。可以加强预冻解决。 对物料进行简单保温看看， 升华过快造成的，还有其他的原因。 一次干燥期间前箱压力的变化，因为真空度影响升华速度，可以先检查一下冻干记录数据，看看前箱压力和制品温度有没有异常波动的情况。 另外，可以确认一下出现分层的瓶子的位置，板层四周的瓶子在升华时会快于中间的瓶子。 前后两次比较，真空的变化有没有区别，还有个人认为你的升华段，保温时间不够， 会不会是前期干燥太快了，造成这样的。 主要是现在没做这样品所以一段时间内不能够做重复实验。 在前期干燥时候在-40与-35时候真空度比较低点在50左右，后面到共晶点温度以上都是在100左右，只有在后期30保温时，真空度才会降到几个ubar。 很明显，你的分层是由于热过剩造成的，你在共晶点的真空度太高，可以考虑在共晶点附近（以下）加长时间保温，使制品基本干燥，在升至共晶点上，第二次升温的真空应该不可能大幅度上升的，不会超过在共晶点时的真空，如有不同意见，再讨论！ 真空的控制主要是由你的供热来主导 ，还有你的真空泵的性能、油的清洁度、捕水器的温度等因素。 一个是冻干时间，赋形剂，一次升华时间，还有真空，你是手控的，还是全自动的。 下层萎缩是水分没有升华完。同一驾马车负载越多，跑的越慢。 还有看一下你的分装时间,如时间长了也要出现分层现象的，还有就是冻干时间的控制。 样品的不同位置相差几度是很正常的，比如说板层中心与边缘产品温度相差就有4-7度(大量冻干)，在冻干时一次冻干时间要长点。

三

冻干气泡与挂壁问题解决

现象：冻干生物制品2毫升西林瓶总出现气泡与挂壁的问题。很严重，主要是灌装的原因，机器是国产南京博健公司陶瓷泵，有同行出现同类情况，怎样解决给予帮助？谢谢。 可能原因分析及解决方案：可以降低灌装速度试试，应该会有效果。 挂壁：灌装速度有一定的关系，进箱也要注意。气泡：浓度和升温速度控制。 气泡考虑灌装速度，可以考虑放慢灌装速度，另外灌装完毕后放置一段时间再进行深冻，气泡太多是容易挂壁。 气泡，我们是在分液管的最高点附近开孔，增加一段硅胶管，做为排空管，这样管道中的气泡大部分可以排除，在操作中注意观察排空管的液位变化情况。另外，不知道你们的灌装药液是不是打循环的，有些药液在打循环时容易出现泡沫，也会产生气泡。 挂壁，我认为主要原因是人员操作的问题。另外，和灌装针的管径也有关系，如果过细，会导致药液冲击增大，反溅到瓶壁上。

四

关于冻干的起泡现象

现象：很多冻干的药品都会出现起泡，就其原因分析，主要归纳如下。可能原因分析及解决方案：1、冻结不牢固 2、没有掌握好物料的性质 3、真空没有控制好 4、加热的程序出现问题 5、被冻干物体表面结构密实，干燥时内部气体排出时所致。 主要现象是预冻没有冻好所致，在预冻好的情况下真空控制不好不会起泡，而加热太快会引起干损。 6、如果真空控制不好的话也会有起跑现象 7、设备要养护好 8、冻结，首先要将制品冻透，物料厚度尽可能控制在15mm以下，赋形剂使用，缓慢冻结有助形成大的冰晶，因而有助于提高升华干燥速率，共晶点以下10度到达后保持1-2小时。 9、升华干燥，冷凝器（捕水器）预冷至-45度后开始抽真空，真空控制在50-100pa（关于真空度的话有的书本上说在10-30pa，根据不同的物料视实际情况选择合适的真空度,真空过低或者制品没有冻透的话，制品表面会产生沸腾，有气泡从制品内往外跑，影响制品的外观和升华速率) 同时对制品开始缓慢加热，温度控制应该控制制品温度不超过其共晶温度以下，因为简单一点说就是加热温度不可使制品熔化（还有其他方法判定）。 10、一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶。 11、一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶。 12、加热一段时间再起泡的，属于加热过快，料温超过共晶点温度，使物料融化而起泡。 13、第一干燥阶段（升华阶段）没有结束就进入了解析，使没升华完的含冰物料温升而融化起泡。 14、浓度过高没有经过处理的，在预冻时在物料表面形成了一层结晶盐。这层结晶盐严重影响物料升华时水蒸汽的通道，使在刚加温很短（大概在１个小时左右）的时间内就会出现鼓起现象，严重会起泡。

五

冻干曲线对产品澄清度的影响

现象：冻干后澄清度不是很好可能原因分析及解决方案：可以做一次试验来看看是不是一次干燥对产品的影响就是在一次干燥结束后开箱取产品看一次澄清度，然后和二次干燥后的澄清度比较，当然还要把原液留2支这三个做做比较，一般二次干燥对有些的澄清度有影响，遇到过。 我做的一个品种就是由曲线决定的。降温速度不变，如果时间短了的话，就会导致澄名度不合格。 你的问题我是今天也是遇到的，经过分析，预冻的速率对此有直接的影响，通常意义上，冰晶越细，溶解性是越好的，澄清度就要好些。所以在今天的样品上我就采取了速冻，看效果怎么样，有结果出来再讨论。 如果产品没有完全冻干或者产品冻干后的真空和板温设置不好。前面一个原因是有没有冻干的产品造成物料中的水分进行蒸发，后一个原因是冻干完成后造成的物料严重脱水变坏（比如：焦糊）。 一般有预冻快慢方面的影响，还有就是你第二次升华时加热的温度问题。 我认为主要是二次干燥的温度和时间的原因，品温不宜太高，时间不宜过长，理论我也说不清，只能假设是在较高温度下较长时间固形物内部分子间力发生变化，形成较紧密的分子间结构，导致在水中溶解性能下降，从而影响澄清度（澄清度不好应该是固形物溶解不彻底造成的），打个牵强的比喻——陶土能在水中化掉，而在高温下则能烧结成坚固的陶瓷，可见温度对产品的影响还是很大的，假说而已...... 料配后到进箱开机的时间长有关。这种说法好像有点问题，GMP中好像对药液除菌过滤到灌装结束有一个时间限制，虽然每一个企业的时间规定不相同，但这应该不会影响产品的澄清度。我们有一个产品，到现在为止，虽然产品溶解后（完全溶解需要的时间较正常的时间要长，大约需要一分多钟，而且需要不断的振摇）的澄清度看起来正常，但不溶性微粒的检测就是没有办法达到药典的规定。 我的这个问题经过这几个月的小试 主要还是在速冻温度和二次干燥时间上做了比较大的修改，进箱前把设备空载到温度最低，后再进制品，还有耳二次干燥的温度不宜过高，在能干燥达标的情况下尽量降低温度，我的那个制品解析干燥温度只有15度， 时间可以加长， 这就是我的结果了，希望对大家有用。 上面的问题我觉得跟你的工艺 PH 和过滤器有关，看你步步排查。 如果说跟“工艺 PH 和过滤器有关”，那么我将部分灌装结束后的样品在同样的条件下进行不溶性微粒的检测，其是符合规定的，就是冻干后的样品有问题，因此跟“工艺 PH 和过滤器有关”是否有关。

六

冻干疫苗溶解速度慢的问题

现象：冻干疫苗溶解速度慢的问题，冻形良好。可能原因分析及解决方案：干燥后的制品发生萎缩，溶解速度亦降低。 试试速冻看看， 冰晶的大小和溶解有一定的关系。

七

制品裂开

现象：前段时间冻了一批药什么都合格但制品就是从中间裂开了，是药品的横切面裂开不是从瓶子中部裂开请问怎么解决啊？可能原因分析及解决方案：药品中部横切面裂开，主要考虑是升温过快所致，前期和后期之间的升温较快所致。后期升温略慢，即可解决。 我的产品总是部分分层，所以怀疑还是在冻干曲线上调整为好，另外就是考虑设备传温系统！实验正在进行中。 这种现象一般都是升华干燥不彻底，解析干燥太快所致。在样品水线干完之后有一段时间的恒温时间（时间长短由产品性状来定），冷凝器温度很低，真空度也很低的情况下再进入解析干燥，这样一般不会出现这种分裂的现象。

八

冻干粉针异常现象寻根问底

在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。生产人员必须从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有效控制，并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。 现象一：含水量超标冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是：装入容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。 措施：生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般应控制在10~15毫米；加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄露点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。 现象二：喷瓶 喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。 措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。 现象三：外观不合格冻干粉针的正常外观应是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构。但是，如果溶液重量浓度大于30%，则制品易出现萎缩、塌陷、不饱满的情况。另外，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太高，分子之间的间隙小、通气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出，在干燥层停滞时间长，使部分已干燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于4%，在抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散；或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低，使制品疏松易引湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁。 在冻干工艺方面，如果药液厚度大于20毫米，干燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。 措施：合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%~25%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。若浓度低于4%，可适当添加赋形剂(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓度较高时，则必须控制冻干制品厚度，或降低浓度，改用大的容器灌装药液。冻干过程中降温速度应控制在每小时降低5℃~6℃。在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共晶点，升温不宜快，控制在每小时5℃左右。如果加热过快，在制品有大量水分时，温度超过其共晶点，就会导致制品溶化，外观出现缺陷。在二期升华阶段，虽然此时制品中含水量已较低，升温速度可以适奔涌欤?br>但要将温度控制在安全温度以下，否则会有结块。另外，制品包装的气密性不好，在有效期内也会出现外观不合格甚至内在质量不合格。 现象四：制品冷爆脱底其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实。如果在制品尚没有完全冻结实的情况下，系统就开始对箱体抽真空，这样当压力达到某一数值时，尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾，产生放热现象，而其本身温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随之开始出现爆瓶脱底现象。随着压力的继续下降，温度也相应下降。一般冻干机的真空泵能达到0.1毫巴以下，这就是说箱内的药品温度达到-40℃左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底。 措施：解决冷爆脱底问题需要生产人员严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽真空。 冷冻真空干燥技术被广泛地应用于抗生素制品、中药、保健品等约700多个品种的生产中。冻干粉针是通过冷冻干燥技术，将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体，然后在低温、高真空度条件下，使药物从冻结的固态不经过液态直接升华的方法来获得的。冻干粉针制品除须符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、无异物外，还应为完整的冻干块状物或海绵状物，具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩，色泽均匀，含水量低，多孔性好，加水后能迅速复溶。

九

冻干产品的质量分析

不同的产品有不同的质量指标，如产品的含水率，储存的稳定性。还原性，活菌的存活率或药品的效价。食品中的营养成分，芳香成分的保存率等。这些指标中许多需要用专门的仪器设备并按有关标准规定的方法进行检验。在冻干现场，则主要根据产品的外形进行分析判断，现在根据本人的工作经验及参考多位学者的著作文献，就产品的外形来探讨总结其产生的原因。望各位同仁多多参加讨论，以共同提高。 冻干产品正常的外形是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积。形状基本不变，形成海绵状团块结构，如果出现有硬壳、萎缩、塌陷、空洞、灰散和破碎等现象，均属不正常外形，均为不合格产品，下面分几种情况加以分析。 1.产品出箱前看上去质量很好，但出箱后不久就萎缩了，或出现空洞碎块，其原因是产品干燥不彻底，还有残存冰晶。出箱后，产品的温度、压力均处于共熔点以上，冰融化成水，水被其周围的已干物质吸收，从而产生空洞、萎缩现象。 产品干燥不彻底，可能是由下述一些原因产生的。 A.干燥时间太短或温度太低，或二者兼而有之。若温度计，真空表正常，连续几批干燥不彻底，则应延长干燥时间，在可能的情况下提高升华温度。若以前产品质量正常，则在可能因分装误差，冻结速率误差，真空度误差所造成，也应适当延长干燥时间，还可能是温度计不准，实际升华温度低于设定升华温度。 B.冻结速率太快。晶粒太细，使升华速率减慢。由于装量减少，或空箱降温时间过长，温度过低均会使冻结速率加快晶粒变细，阻碍水蒸气的逸出，因而需延长干燥时间，或降低冻结速率。 C.冻结不彻底，使冻结产品与容器壁间形成间隙或气阻，降低传热效果。由于冻结不彻底，在抽真空升华时产生蒸发冻结，使产品的体积变小，在产品与容器壁间形成间隙，热不能传给产品。随着升华的进行，冻结块周围的冰首先升华，形成一层绝热的干燥层包围冻结块，使热量更难传给冻结物，因此所需干燥时间延长。 D.部分产品干燥不彻底。可能是搁板间温差太大，托盘或搁板扰曲太厉害，盛产品的瓶子底面不平或不均匀，或产品分装不均所造成的。对于质量较次的冻干机，只有延长冻干时间，以使绝大多数产品的含水量符合要求。 2.产品出箱时制品就是间隙很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛状物质又很快消散。其主要原因是产品配方中所含固体物质太少，冻结时，自由水结成纯冰所占体积增大，升华后形成的孔隙也大，可能使有用成分在升华时随水蒸气一起飞散。所形成的绒毛状物质，本来是产品的固体组分，一遇空气就会吸收水蒸气熔化而消失。解决的办法是在配方中增加填充剂。 3.产品出箱时，有泡坑、干缩、塌陷、空洞等缺陷。其主要原因是，冻结温度过高，或时间太短，产品尚未完全冻结；或第一阶段干燥时温度过高，压力过高，使部分产品熔化所致。在未冻牢时抽空升华，外部压力迅速降低而引起鼓泡；熔化了的产品产生蒸发浓缩，就会呈萎缩形状；一部分未干产品因加热过猛而熔化，也会使已干部分的固体物质溶解于其中，造成已干部分熔成空洞或塌陷。因此操作时，一定要使产品冻牢，升华时不能超过产品的共熔温度，其升华温度不能超过蹦解温度。 4.产品在深度方向上颜色和孔隙度不均匀。 可能是由于分装后搁置时间太长，溶液中不能溶解的成分发生沉淀。

十

关于环境温湿度对冻干工艺有影响方面

环境温湿度有影响也是在进冻干箱前和出箱时才有，在冻干过程中是没影响的。 不过环境的温湿度对冻干工艺，冻干需要的时间，乃至冻干的最终产品都是有影响的。最为突出的是相对湿度对冻干时间的影响！ 环境温度对冻干产品直接影响倒是没有，对冻干机的其它设备的有一定的影响，比如制冷机，如果环境温度过高（不是中央空调作为冷凝的）会有一定的影响。现在的机器一般来说是不会有什么影响的了。如果是老式的冻干机就会有很大的影响。

十一

判断冻干产品和不合格：

分层、萎缩、喷瓶、粘底、变色、产生空泡、水分、澄清度、不溶性微粒、溶解性差、鼓泡，干缩，干裂，瓶外观等。

十二

冻干口诀

冻干曲线有规章，一下四平三爬上；预冻结束抽真空，真空完了始干燥；共晶点前逗留长， 三三得九方入行。 冻干口诀注释： 有规章：指有规律可寻；一下：指一次将温；四平：指四次保温过程；三爬上：指三次升温；逗留长：指保温时间长；三三：即三个三，指共晶点前保温较长以外，其余三次保温时间为2~3个小时或3~4小时；方入行：指初懂这行，需继续努力。

撰稿人 | 药学文摘

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发